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IPO成功!Unum开发的ACTR疗法不限于特定的靶点适用

来源:网络整理 编辑:采集侠 时间:2018-04-09

近日,一家致力于开发抗体偶联T细胞受体或ACTR细胞免疫疗法的生物医药公司,Unum Therapeutics宣布其普通股已登陆纳斯达克(Nasdaq),股票代码为“UMRX”。在本次IPO中,Unum共募集资金近7000万美元。

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公司专有的抗体偶联T细胞受体(ACTR)是与靶向肿瘤的抗体结合的一种嵌合蛋白。它将T细胞和自然杀伤细胞中发现的蛋白质部分结合起来,对癌细胞产生双重作用。然后用肿瘤特异性抗体将这些修饰的细胞重新给予患者。当ACTR T细胞遇到与抗体结合的肿瘤细胞时,修饰产物将结合抗体并通过称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的过程杀死肿瘤细胞。

此外,ACTR是一种单一构建体,它可以与各种单独施用的靶向肿瘤的抗体组合使用,这样治疗就不限于特定的靶点,能够用于许多不同的癌症类型。ACTR最初是由该公司的科学创始人Dario Campana博士发明的。

ACTR设计

ACTR的胞外部分来自CD16(CD16是一种能够结合抗体Fc结构域的免疫细胞受体)。就其本身而言,ACTR T细胞不能直接识别肿瘤细胞。但当靶向肿瘤的抗体参与时,抗体结合肿瘤细胞表面,从而使ACTR T细胞识别肿瘤细胞。这样一来,ACTR T细胞就能够发挥抗体依赖性细胞毒性(ADCC)(T细胞通常不会观察到的功能)杀死肿瘤细胞。且治疗性抗体或ACTR受体不需要特殊的工程化来驱动肿瘤细胞杀伤。

最大限度地提高治疗效益的潜力

通过有效地将肿瘤细胞靶向和肿瘤细胞杀伤分解为构成ACTR抗体组合的两个组件,该公司已经创建了通用ACTR T细胞,其能够和广泛的靶向肿瘤的抗体起作用。

此外,作为细胞疗法,ACTR可能具有内在的优势,因为其活性受抗体剂量控制。可以增加或减少靶向抗体的量以潜在地限定最大化细胞毒杀伤水平同时最小化不需要的副作用的治疗窗口。

优点

相比较于其他竞争性的T细胞疗法,ACTR有很多不同之处。

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ACTR是一种单一构建体,可以与多种靶向肿瘤的抗体组合使用,以指导其针对在许多不同类型的肿瘤上表达的抗原的攻击。不同于CAR-T,必须为每种新抗原创建、制造和测试新的合成受体,ACTR依赖于相同的CD16结合,而与肿瘤抗原或共同施用的抗体无关。因此,ACTR构建体仅需要经过一次工程设计、制造和临床前验证,且ACTR的临床去风险化可用于许多ACTR抗体组合。

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在临床前实验中,ACTR活性随着共同施用的抗体的量而变化。因此,研究人员相信ACTR的活性可通过调节抗体剂量来调整或调低,也就是说,这种调节ACTR T细胞活性的能力可以通过临床测试来确定最佳剂量,以最大化肿瘤杀伤活性并使毒性最小化。

另外,通过停止抗体给药来关闭ACTR T细胞活性的能力可以提供消除长期毒性(例如B细胞发育不全)的简单手段。

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临床前试验已经表明,ACTR与多种靶向肿瘤抗体组合的肿瘤杀伤潜力。目前,正在进行的I期临床试验的初步数据评估了ACTR087联合利妥昔单抗治疗r / r NHL成人患者,表明即使在低剂量时,ACTR也可以实现肿瘤的缩小。此外,几个因素可能有助于效力,包括最小强直信号传导和共同施用的抗体的额外治疗活性。

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许多实体肿瘤抗原(例如HER2)在某些正常组织上以低水平表达。与传统的CAR-T疗法不同,研究人员认为ACTR能够基于靶细胞上表达的抗原量来区分其杀伤活性。这可能是由于肿瘤细胞的识别基于ACTR的胞外结构域与结合于肿瘤细胞的靶向抗体之间的许多弱相互作用的基础上的。

此外,由于CD16胞外结构域的良好性质,ACTR T细胞表现出非常小的强直信号。因此,相比较于CAR-T,ACTR T细胞保留了“更年轻”的表型,并且富含已知在实体瘤的恶劣微环境中维持抗肿瘤活性并驱动有效的抗肿瘤应答的细胞类型。

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ACTR的作用机制允许多种抗原/适应症的机会,而这对于选择性的T细胞疗法,是困难或不可能的。例如,几种治疗相关抗原在活化的T细胞上表达,使得制造针靶向这些抗原的T细胞具有挑战性或不可能。此外,临床前研究表明,ACTR T细胞可以使用多种肿瘤特异性抗体的组合靶向多种抗原。这种“鸡尾酒”策略可能有助于限制或减少肿瘤抵抗治疗的发展,同时提高敏感性。

ACTR平台的演变

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